Фото даф хф 95: AUTO.RIA – Фото Даф ХФ 95 картинки машины и фотогалерея

Вернуться в Healio

Европейское общество кардиологов

Подробные результаты исследования фазы III DAPA-HF показали, что Фарксига значительно снизил как частоту сердечно-сосудистой смерти, так и ухудшение сердечной недостаточности

Сегодня компания AstraZeneca объявила подробные результаты эпохального исследования III фазы DAPA-HF, которое показало, что Farxiga (дапаглифлозин) в дополнение к стандартному лечению снижает как частоту сердечно-сосудистой смерти, так и ухудшение сердечной недостаточности.

DAPA-HF — первое исследование результатов с ингибитором SGLT2, посвященное лечению сердечной недостаточности у пациентов со сниженной фракцией выброса (HFrEF), с диабетом 2 типа (T2D) и без него. Фарксига в настоящее время одобрен для лечения пациентов с СД2.

Topline, объявленные в августе 2019 года, показали, что DAPA-HF соответствует основной конечной точке. Подробные результаты исследования, представленные сегодня на Конгрессе ESC 2019 в Париже, Франция, показали, что Farxiga снижает совокупную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или обострение сердечной недостаточности на 26% (p <0.0001) и показал уменьшение каждого из отдельных компонентов составной конечной точки.

Мене Пангалос, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам BioPharmaceuticals, сказал: « Farxiga хорошо зарекомендовал себя в лечении диабета 2 типа, и эти захватывающие новые открытия предлагают клинически значимое понимание потенциала этого лекарства для уменьшения нагрузки на сердце. неэффективность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него. Мы гордимся тем, что вносим свой вклад в научную базу данных во время Конгресса ESC 2019.”

Джон МакМюррей, доктор медицины, Университет Глазго, Центр сердечно-сосудистых исследований, Институт сердечно-сосудистых и медицинских наук, сказал: «Мы очень рады, что Farxiga оказался настолько эффективным в нашем испытании — он сделал все, что мы хотели бы от любого препарата. делать это при сердечной недостаточности, чтобы улучшить симптомы, уменьшить количество госпитализаций и увеличить выживаемость. Более того, Farxiga оказался столь же эффективным у пациентов с сердечной недостаточностью без диабета, как и у пациентов с диабетом ».

При анализе каждого из компонентов первичной составной конечной точки наблюдалось снижение на 30% (p <0.0001) в риске возникновения первого эпизода обострения сердечной недостаточности и снижении на 18% (p = 0,0294) риска смерти от сердечно-сосудистых причин. Влияние Farxiga на основную комбинированную конечную точку в целом было одинаковым во всех исследуемых ключевых подгруппах.

Результаты исследования также показали значительное улучшение результатов, сообщаемых пациентами, измеренных с помощью опросника по общей симптоматике Канзас-Сити Кардиомиопатии (KCCQ), и номинально значимое снижение смертности от всех причин на 17% (7.9 против 9,5 пациентов с событием на 100 пациенто-лет) в пользу Farxiga .

Профиль безопасности Farxiga в исследовании DAPA-HF соответствовал хорошо установленному профилю безопасности препарата. Доля пациентов с истощением объема (7,5% против 6,8%) и побочными эффектами со стороны почек (6,5% против 7,2%), которые обычно вызывают беспокойство при лечении сердечной недостаточности, была сопоставима с плацебо. Серьезные эпизоды гипогликемии (0,2% против 0,2%) были редкими в обеих группах лечения.

Фарксига также изучается у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) в исследованиях DELIVER и DETERMINE (HFrEF и HFpEF).

О DAPA-HF

DAPA-HF (Дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с участием пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса (ФВ ЛЖ ≤ 40%) с параллельными группами. и без T2D, разработанный для оценки эффекта Farxiga 10 мг по сравнению с плацебо, вводимым один раз в день в дополнение к стандартному лечению.Первичным комбинированным исходом было время до обострения сердечной недостаточности (госпитализация или аналогичное событие, например, срочного визита по поводу сердечной недостаточности) или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

О сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность (СН) — опасное для жизни заболевание, при котором сердце не может перекачивать достаточно крови по телу. ¹ Этим заболеванием страдают примерно 64 миллиона человек во всем мире (половина из которых имеет пониженную фракцию выброса) и является хроническим дегенеративным заболеванием, при котором половина пациентов умирает в течение пяти лет после постановки диагноза. ^2,3,4 HF остается таким же «злокачественным», как и некоторые из наиболее распространенных видов рака как у мужчин (рак простаты и мочевого пузыря), так и у женщин (рак груди). ⁵ Это основная причина госпитализации лиц старше 65 лет и представляет собой серьезное клиническое и экономическое бремя. ⁶

О компании Farxiga

Farxiga — это первый в своем классе пероральный ингибитор SGLT2 для приема один раз в сутки, показанный как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии для улучшения гликемического контроля, с дополнительными преимуществами потери веса и снижения артериального давления в качестве дополнения к диета и упражнения у взрослых с СД2. Farxiga имеет надежную программу клинических испытаний, которая включает более 35 завершенных и текущих испытаний фазы IIb / III с участием более 35 000 пациентов, а также опыт более 2,5 миллионов пациенто-лет.

О клинической программе DapaCare

AstraZeneca применяет целостный, ориентированный на пациента подход к лечению заболеваний, решая проблемы основных заболеваний, смертности и поражения органов, связанных с сердечно-сосудистыми, метаболическими и почечными заболеваниями.Из-за взаимосвязи этих заболеваний компания AstraZeneca разработала клиническую программу DapaCare для изучения сердечно-сосудистого и почечного профиля Farxiga у людей с СД2 и без него. В клинической программе будут участвовать около 30 000 пациентов в рандомизированных клинических испытаниях, которые поддерживаются международным исследованием реальных доказательств. DapaCare будет собирать данные по спектру пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и различными стадиями заболевания почек, как с СД2, так и без него, предоставляя медицинским работникам доказательства, необходимые для улучшения результатов лечения пациентов.

Farxiga также разрабатывается для пациентов с сердечной недостаточностью в исследованиях DELIVER (HFpEF) и DETERMINE (HFrEF и HFpEF) в дополнение к хроническому заболеванию почек в исследовании DAPA-CKD. DapaCare подчеркивает наше стремление следовать науке, придерживаясь целостного подхода к пациенту для устранения множественных факторов риска, связанных с сердечно-сосудистыми, почечными и метаболическими заболеваниями.

Об AstraZeneca при сердечной недостаточности

AstraZeneca стремится к развитию науки и клинических результатов с Farxiga в лечении людей с сердечной недостаточностью.Обширная клиническая программа компании включает в себя несколько глобальных испытаний фазы III (DAPA-HF, DELIVER и DETERMINE), посвященных отдельным и клинически важным областям исследований при сердечной недостаточности, чтобы предоставить исчерпывающие клинические данные о заболевании и решить проблемы с высокими неудовлетворенными потребностями в при сердечной недостаточности. AstraZeneca также вкладывает свои усилия в привлечение новых научных достижений посредством раннего исследования нескольких потенциальных лекарств для лечения сердечной недостаточности.

Об AstraZeneca в CVRM

Сердечно-сосудистая, почечная и метаболическая система (CVRM) вместе составляет одно из трех направлений терапии AstraZeneca и является ключевым фактором роста компании.Следуя науке, чтобы более четко понять основные связи между сердцем, почками и поджелудочной железой, AstraZeneca инвестирует в портфель лекарств для защиты органов и улучшения результатов за счет замедления прогрессирования заболевания, снижения рисков и борьбы с сопутствующими заболеваниями. Компания стремится изменить или остановить естественное течение заболеваний CVRM и потенциально регенерировать органы и восстановить функции, продолжая предоставлять трансформирующую науку, которая улучшает методы лечения и здоровье сердечно-сосудистой системы для миллионов пациентов во всем мире.

О компании AstraZeneca

AstraZeneca — это глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания, которая занимается открытием, разработкой и коммерциализацией рецептурных лекарств, в первую очередь для лечения заболеваний в трех областях терапии — онкологии, CVRM и респираторной. AstraZeneca работает более чем в 100 странах, а ее инновационные лекарства используют миллионы пациентов по всему миру. Для получения дополнительной информации посетите сайт astrazeneca.com и подпишитесь на нас в Twitter @AstraZeneca.

Весна 2009 г. Твердые обложки: Фотография

Под редакцией Дика Донахью и Хуана Мартинеса, составили Алия Аккам, Роберт Далин, Натали Дэнфорд, Чарльз Хикс, Дайан Патрик, Сара |

ANDREWS MCMEEL

The Cat’s Pyjamas (май, $ 24,99) от Рэйчел Хейл описывает 101 популярную породу кошек.

APERTURE FOUNDATION

(расстояние от D.A.P.)

Предполагаемые последствия: дети Руанды, рожденные в результате изнасилования (май, 35 долларов США), фотографии Джонатана Торговника, документируют опыт 30 руандийских женщин.

Jpegs (май, 85 долларов), фотографии Томаса Раффа, эссе Беннета Симпсона, исследует распространение и восприятие изображений в цифровую эпоху.

ФОНД БАРЫШНИКОВА

(расстояние от D.A.P.)

Михаил Барышников: Merce My Way (март, 45 долларов) от Михаила Барышникова в честь хореографа Мерс Каннингема.

BBC BOOKS

(расстояние от Трафальгарской площади / IPG)

Фотограф года в дикой природе: портфолио 18 (май, $ 19.95) Розамунд Кидман Кокс собирает изображения, сделанные с конкурса 2008 года.

КНИГИ С ХРОНИКАМИ

Subway Art: 25th Anniversary Edition (май, 40 долларов) Марты Купер и Генри Чалфант. В это широкоформатное издание вошли новые очерки и более 70 ранее не публиковавшихся фотографий.

GARNET PUBLISHING

(расстояние по IPM)

Хадж (июнь, 59,95 долларов США) от Reem Al Faisal документирует участников и обстановку паломничества, которое каждый мусульманин должен предпринять, если он может.

GETTY PUBLICATIONS

Paul Outerbridge: Command Performance (апрель, $ 39,95) Пола Мартино отмечает работы одного из первых мастеров цветной фотографии.

GLITTERATI

(расстояние по NBN)

Выставка (июнь; 75 долларов США, ограниченный выпуск 150 долларов США) Ральфа Пуччи представляет 250 фотографий с 15-летних выставок в нью-йоркской галерее Pucci International. Авторский тур.

КНИГИ ПО ГРАФИКУ

Аляска (май, $ 50) Фреда Хиршманна рассматривает 49-й штат.

JOHAN & LEVI

(расстояние от Клуба коллекционеров антиквариата)

Roma (март, 120 долларов), фотографии Миммо Йодиче, эссе Ричарда Бурдетта и Корнелии Лауф, показывают город с его древних руин современной урбанистике в 92 фотографиях.

LANNOO

(расстояние от Клуба коллекционеров антиквариата)

Антарктида: Последний континент (март, 95 долларов) Лоран Дик исследует снежные пейзажи, льдины и замерзшие заливы.

MONACELLI PRESS

Night Shift (май, 45 долларов), фотографии Линн Сэвилл, запечатлели меняющееся настроение Нью-Йорка, когда день сливается с ночью.

МУЗЕЙ СОВРЕМЕННОГО ИСКУССТВА

(расстояние по DAP)

Into the Sunset: Фотография американского Запада (март, 45 долларов) Ева Респини исследует, как фотография изменила образ Запада. 1850 г. по настоящее время.

МУЗЕЙ НОВОЙ МЕКСИКИ ПРЕССА

Через линзу: Создание Санта-Фе (мар., $ 50), отредактированный Мэри Энн Реддинг, раскрывает роль камеры в документировании и формировании образа города.

НАЦИОНАЛЬНЫЕ ГЕОГРАФИЧЕСКИЕ КНИГИ

Экстремальный ледяной покров: исчезающие ледники и изменение климата — Отчет о ходе работы (апрель, 24 доллара США) Джеймса Балога документирует влияние глобального потепления на ледники.

NEW INTERNATIONALIST

(расст. Консорциумом)

Война и человечество: 150 лет Красного Креста в фотографиях (июнь, $ 49.95) Кэролайн Мурхед, фото Джеймса Нахтвей, прослеживает историю организации.

PHAIDON PRESS

(расстояние по HBG)

Вопросы без ответов: Мир в картинках (август, $ 90) Джеймс Нахтвей и др. представляет визуальную историю последних двух десятилетий.

ИНСТИТУТ ФОТОГРАФОВ ПРЕСС

(расстояние по Стерлингу)

Классические камеры (июль, $ 35) от Колина Хардинга демонстрируют 75 исторических фотоаппаратов.

PRESTEL

Артур Лейпциг: Следующая остановка Нью-Йорк (март, $ 39,95) Сильвии Бёмер собирает изображения Большого яблока в Лейпциге за 50 лет.

STEIDL

(расстояние от D.A.P.)

Уокер Эванс и Картинная открытка (май, 65 долларов) Уокера Эванса фокусируется на коллекции фотографа из 9000 открыток.

ТЕХАС A&M UNIV. ПРЕССА

Укрощение земли: потерянные открытки с фотографиями высокогорных равнин Техаса (апр., 40 долларов) Джона Миллера Морриса описывает повальное увлечение открытками, охватившее страну с 1905 по 1920 год.

THAMES & HUDSON

Фотографирование Америки: Анри Картье-Брессон / Уокер Эванс (апрель, 50 долларов) Агнес Сир сравнивает два мужских снимка, сделанных между 1929 и 1947 годами.

HF ULLMANN

(расстояние от Langenscheidt)

Природа: Искусство и структура (апрель, 49,99 доллара США), фото Мары К.Фурманн собрал 250 пейзажных фотографий, от гейзеров Исландии до розовых фламинго.

УНИВ. ПРЕССА АЛАБАМЫ

Истоки: путешествие по рекам Алабамы (март, $ 39,95) Джона К. Холла, фото Бет Майор Янг, изображает водные пути штата.

УНИВ. OF MISSOURI PRESS

Миссисипи: Визуальная биография (июнь, 75 долларов) Квинты Скотт иллюстрирует географические и ботанические особенности реки и ее водно-болотных угодий.

УНИВ. OF TEXAS PRESS

Фриц Хенле: В поисках красоты (март, 55 долларов), отредактированный и с текстом Роя Флукингера, каталогизирует первую крупную ретроспективу жизни и творчества Хенле.

УНИВ. ПРЕСС MISSISSIPPI

Юдора Велти в роли фотографа (март, $ 35), редакция Перл Амелия Макхейни, фотографии Юдоры Велти, рассматривает работу автора с фотоаппаратом.

ВИАНЕЛЛО

(расст.by Antique Collectors ‘Club)

Венеция: смысл и магия воды (март, $ 60) Фиора Гандольфи Эррера запечатлела город в фотографиях за 15 лет.

Версия этой статьи появилась в выпуске от 26.01.2009 Publishers Weekly под заголовком:

Что мы узнали из DAPA-HF?

Введение

Исследование дапаглифозина и профилактики неблагоприятных исходов сердечной недостаточности (DAPA-HF) ¹ — первое рандомизированное контролируемое исследование, разработанное для оценки преимуществ ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) при сердечной недостаточности с сниженная фракция выброса (HFrEF), независимо от наличия или отсутствия диабета 2 типа, и наступает менее чем через месяц после недавно пересмотренного руководства Европейского общества кардиологов / Европейской ассоциации по изучению диабета (ESC / EASD) 2019 года. ² Это имеет серьезные последствия для людей, страдающих сердечной недостаточностью.

До DAPA-HF

Ингибиторы SGLT2 изначально предназначались для лечения сахарного диабета: они блокируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах, что приводит к глюкозурии, натрийурезу и снижению афферентного клубочкового давления, HbA1c и массы тела (3). . До DAPA-HF было опубликовано четыре исследования сердечно-сосудистых исходов с ингибиторами SGLT2. ^4–9 Эти исследования были разработаны в первую очередь для оценки сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с диабетом 2 типа с недостаточным гликемическим контролем и высоким сердечно-сосудистым риском.Такие исследования безопасности являются обязательным требованием, поскольку было показано, что тиазолидиндионы, в частности розиглитазон, увеличивают частоту сердечной недостаточности (HF). ^10,11 Однако ингибиторы SGLT2 неизменно ассоциировались с неожиданными преимуществами в отношении снижения количества госпитализаций с сердечной недостаточностью.

Были некоторые различия в определениях терминов в четырех исследованиях безопасности (, таблица 1, ). В отличие от более поздних исследований, исследование исходов сердечнососудистой системы эмпаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа — удаление избытка глюкозы (EMPA-REG-OUTCOME) включало исключительно пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.

В исследовании EMPA-REG OUTCOME 7020 пациентов рандомизировали, получая эмпаглифозин 10 мг один раз в день (1 раз в день), 25 мг 1 раз в день или плацебо, со средним сроком наблюдения 3,1 года и продемонстрировали снижение общей смертности на 32% (p <0,0001) и 35% госпитализаций с сердечной недостаточностью (p <0,002). ¹² Апостериорный анализ показал, что эти преимущества не зависели от наличия HF на исходном уровне, что составило 10% когорты исследования. ¹³

В рамках программы исследования сердечно-сосудистой системы канаглифлозина (CANVAS) рандомизировано 10 142 участника, принимавших канаглифозин в дозе 100–300 мг один раз в сутки или плацебо, со средним сроком наблюдения 2 человека.4 года и продемонстрировало снижение первичного исхода (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) на 14% (отношение шансов (OR) 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75-0,97) и госпитализацию с сердечной недостаточностью на 33%. % (ОШ 0,67, 95% ДИ 0,52-0,87). ⁷ Преимущество по первичному результату было независимо от наличия в анамнезе сердечной недостаточности, которая составила 14% от исследуемой когорты, но была увеличена у тех, кто принимал диуретики (p <0,001). Пациенты с сердечной недостаточностью IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) были исключены.Абсолютное снижение риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации с сердечной недостаточностью было больше у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе. ¹⁴ Ретроспективный анализ, стратифицированный фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), полученный в рамках рутинной клинической помощи во время инцидента с сердечной недостаточностью, показал, что канаглифлозин значительно снижал летальные или госпитализированные события с сердечной недостаточностью при HFrEF (ФВЛЖ <50%, отношение рисков (HR) 0,69, 95% ДИ 0,48-1,00, HF с неизвестным EF (HR 0,54, 95% CI 0,32-0,89), но не HFpEF (LVEF ≥50%, HR 0.83, 95% ДИ 0,55–1,25). ¹⁵ Однако этот анализ был ограничен отсутствием ФВЛЖ до включения в исследование и неполными данными.

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события — Тромболизис при инфаркте миокарда (DECLARE-TIMI 58), рандомизированное для 17 160 пациентов, получавших дапаглифозин 10 мг 1 раз в сутки или плацебо, со средним периодом наблюдения 4,2 года, не показало увеличения или уменьшения серьезных сердечных побочных эффектов. событий (MACE определяется как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, ишемический инсульт), но снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация при сердечной недостаточности, вызванная падением последнего (HR 0.73, 95% ДИ 0,61-0,88). ⁸ Польза от госпитализации по поводу сердечной недостаточности не зависела от исходного статуса сердечной недостаточности (дополнительный рисунок 5 в ссылке ⁸ ; 10% когорты имели сердечную недостаточность на исходном уровне). В отличие от других исследований, пациенты с расчетным клиренсом креатинина 30-59 мл / мин были исключены. Ретроспективный анализ, стратифицированный по ФВЛЖ на исходном уровне, показал, что Дапаглифозин в большей степени снижает сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию при СН (ФВЛЖ <45%, ОР 0,62, 95% ДИ 0.45-0,86), чем у пациентов с сердечной недостаточностью без известного снижения ФВ (ФВЛЖ ≥45% или неизвестная ФВЛЖ, ОР 0,88, 95% ДИ 0,76-1,02; р = 0,046 для взаимодействия). ¹⁶ Наблюдались аналогичные взаимодействия, указывающие на большую пользу у пациентов с сердечной недостаточностью с ФВ ЛЖ <45% в отношении госпитализации с сердечнососудистой смертью и смертности от всех причин. Однако эти наблюдения ограничены: у большинства пациентов расчетный клиренс креатинина ≥60 мл / мин, значения ФВЛЖ были доступны только у трети пациентов, а максимальное временное окно для измерения ФВЛЖ перед включением в исследование не было указано.

Исследование канаглифлозина и почечных явлений при диабете с установленной клинической оценкой нефропатии (CREDENCE) рандомизировало 4401 пациента, получавшего канаглифозин в дозе 100-300 мг один раз в день или плацебо, со средним периодом наблюдения 2,6 года и показало снижение первичного комбинированного почечного исхода. 30%, а при вторичных исходах — сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или инсульт (отношение рисков 0,80, 95% доверительный интервал 0,67–0,95) и госпитализация при сердечной недостаточности (отношение рисков 0,61, 95% доверительный интервал 0,47–0,80). ⁹ Пятнадцать процентов когорты имели HF на исходном уровне.

Таким образом, результаты этих четырех испытаний показали устойчивую пользу в отношении снижения госпитализации с сердечной недостаточностью. И это несмотря на то, что частота прерывания режима исследования составила 25% (ИТОГ EMPA-REG), 30% (CANVAS), 23% (DECLARETIMI 58) и 27% (CREDENCE). Генитальные инфекции чаще встречались при приеме всех ингибиторов SGLT2, тогда как диабетический кетоацидоз чаще встречался при приеме дапаглифлозина, а ампутации пальцев ног, ступней или ног — при приеме канаглифлозина. Польза от госпитализации с СН была увеличена у пациентов с более низкой расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ). ¹⁷ В контексте низких (10-15%) исходных показателей сердечной недостаточности это в основном указывает на профилактику новых клинических случаев сердечной недостаточности. Хотя механизмы действия этого преимущества не были ясны (см. Ниже), они, вероятно, расходились с общепринятым пониманием модуляции атеротромботического риска, поскольку преимущества в отношении атеротромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт) не наблюдались ни в одном исследовании, рассматриваемом отдельно. (Мета-анализ EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и DECLARE-TIMI 58 показал, что ингибиторы SGLT2 снижают MACE у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием (HR 0.86, 95% ДИ 0,80–0,93), но не только у пациентов с множественными факторами риска (ОР 1,00, 95% ДИ 0,87–1,16). ¹⁷ У пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием этот композит был обусловлен падениями в результате инфаркта миокарда (HR 0,85, 95% CI 0,76-0,95) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (HR 0,80, 95% CI 0,71-0,91) без влияния на инсульт. .) Принимая во внимание этот сигнал относительно событий HF по сравнению с атеротромботическими событиями, было уместно оценить преимущество этого класса лекарств конкретно в популяции с установленной HF, независимо от наличия диабета 2 типа.

DAPA-HF

DAPA-HF рандомизировал 4744 пациентов с диабетом 2 типа или без него, получавших дапаглифозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки или плацебо со средним периодом наблюдения 18,2 месяца Симптомы NYHA II-IV и N-концевой про-мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) ≥600 пг / мл (≥400 при госпитализации по поводу сердечной недостаточности в предыдущем году и ≥900 при фибрилляции или трепетании предсердий). Критериями исключения были недавнее лечение или неприемлемые побочные эффекты ингибитором SGLT2, диабет 1 типа, симптомы гипотонии или систолическое артериальное давление (АД) <95 мм рт.ст. и рСКФ <30 мл / мин.На исходном уровне у 42% был диагностирован диабет 2 типа, и еще 3% получили новый диагноз диабета. Средний возраст 66 ± 11 лет; основной причиной HF была ишемия у 56%, 68% были в NYHA II, среднее HR было 72 ± 12, среднее систолическое АД 122 мм рт.ст., среднее LVEF 31 ± 7% и медиана NT-proBNP 1400 пг / мл. Восемьдесят три процента использовали ACE-I или ARB, 96% бета-блокатор, 71% антагонист минералокортикоидных рецепторов (MRA) и 11% сакубитрилвалсартан. Тридцать восемь процентов имели фибрилляцию предсердий, 26% - имплантируемый кардиовертер-дефбриллятор (ICD) и 7% - сердечную ресинхронизирующую терапию (CRT).Во время исследования схема исследования была прекращена у 11% пациентов.

Первичный результат, состоящий из обострения сердечной недостаточности (незапланированная госпитализация или экстренный визит, в результате которого была проведена внутривенная терапия) или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, был снижен в группе дапаглифозина (отношение рисков 0,74, 95% доверительный интервал 0,65–0,85). Каждый компонент этого исхода был значительно снижен — госпитализация по поводу HF или срочного визита HF (HR 0,70, 95% ДИ 0,59–0,83), сердечно-сосудистая смерть (HR 0,82, 95% ДИ 0,69-0,98) и смерть от всех причин (HR 0 .83, 95% ДИ 0,71-0,97). У большего количества пациентов в группе дапаглифозина наблюдалось улучшение на ≥5 баллов по шкале симптомов опросника кардиомиопатии Канзас-Сити (OR 1,15, 95% ДИ 1,08–1,23), и у меньшего числа пациентов отмечалось значительное ухудшение (OR 0,84, 95% ДИ 0,78–0,90). В группе дапаглифозина не было превышения каких-либо серьезных нежелательных явлений.

Ограничения, отмеченные автором, включают низкую долю чернокожих пациентов (<5%), небольшое количество пациентов старше 85 лет и низкую долю использования сакубитрил-валсартана (11%).К этому мы могли бы добавить более низкую долю женщин (23%), исходную частоту сердечных сокращений (72) и систолическое АД, указывающие на возможность повышения дозы (исходные дозы не сообщались), и более низкую долю пациентов с тяжелыми симптомами. Среди положительных факторов, на которые стоит обратить внимание, - порог рСКФ 30 мл / мин (в предыдущем исследовании дапаглифозина было установлено 60 мл / мин), высокая частота использования исходной МРА, постоянство пользы для разных подгрупп и размер пользы с учетом уже проведенной фоновой терапии СН заняты.

Как ингибиторы SGLT2 сокращают госпитализацию при сердечной недостаточности? Каковы возможные полезные механизмы?

Было предложено несколько механизмов опосредовать кардиоренальные преимущества ингибиторов SGLT2 (обзор ^3,18–24 ). Эти препараты блокируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах, что приводит к глюкозурии, натрийурезу и падению афферентного клубочкового давления, HbA1c, массы тела, объема плазмы, артериального давления и мочевой кислоты в сыворотке крови. В DAPA-HF эффекты HbA1c с поправкой на плацебо были равны -0.24%, систолическое АД -1,3 мм рт.ст., гематокрит + 2,4%, масса тела -0,87 кг, NT-proBNP -303 пг / мл и креатинин сыворотки +0,02 мг / дл.

Renoprotection

Преимущества ингибиторов SGLT2 на MACE наблюдались только у пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием и были обнаружены только в метаанализе трех исследований. ¹⁷ Напротив, не наблюдалось никакой гетерогенности между группами с установленным атеросклеротическим заболеванием и без него в отношении уменьшения госпитализации с сердечной недостаточностью (HR 0.70 для обеих групп) и снижение неблагоприятных исходов со стороны почек (ОР 0,55, 95% ДИ 0,48–0,64). Пациенты с ухудшенной исходной функцией почек имели более высокий риск госпитализации с сердечной недостаточностью. ¹⁷ Вместе эти наблюдения предполагают, что положительные эффекты ингибиторов SGLT2 на госпитализацию и ренопротекцию могут иметь общий механизм, поскольку ренопротекция и натрийурез, как ожидается, уменьшат госпитализацию с сердечной недостаточностью.

Снижение уровня глюкозы и повышение гематокрита

Гипотеза о том, что снижение уровня глюкозы может способствовать положительному эффекту, была еще больше подорвана: постоянство пользы независимо от исходного диабетического статуса в DAPA-HF, увеличение пользы у пациентов с ухудшением функции почек функция (где глюкозурический эффект ослаблен) ¹⁷ и известное умеренное влияние более интенсивного гликемического контроля на MACE (HR 0.91, 95% ДИ 0,84–0,99) и нейтральное влияние на госпитализированную / летальную сердечную недостаточность (ОР 1,00 95% ДИ 0,86–1,16) по сравнению с менее интенсивным контролем. ²⁵ Гипотеза о том, что повышение гематокрита лежит в основе положительного эффекта, опровергается отсутствием дифференциальной пользы при ишемической HF по сравнению с неишемической HF, а также известным отсутствием пользы от эритропоэтинмиметиков при систолической HF. ²⁶

Натрийурез

В отличие от петлевых диуретиков, натрийуретический эффект ингибиторов SGLT2 снижает афферентное артериолярное давление и внутриклубочковую гипертензию.Это может способствовать ренопротекторному эффекту класса. Кроме того, ингибиторы SGLT2 приводят к снижению объема плазмы и интерстициального объема, тогда как петлевые диуретики имеют тенденцию предпочтительно уменьшать объем плазмы. Значение этих эффектов до сих пор не совсем понятно. ³ Хотя натрийуретические эффекты (в дополнение к фоновой диуретической терапии) вполне могут указывать на снижение напряжения стенки ЛЖ (снижение преднагрузки и постнагрузки) и индекса массы ЛЖ (ждите испытания EMPA-HEART Cardiolink-6, NCT02998970, рандомизированное испытание по оценке Влияние эмпаглифлозина на структуру, функцию и биомаркеры левого желудочка у людей с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца), влияние на исходы сердечной недостаточности так же велико, как и влияние текущих нейрогормональных антагонистов, и непропорционально больше, чем у пациентов с сердечной недостаточностью и натриурезом ( от других диуретиков) отдельно.Более того, если бы положительный эффект был обусловлен исключительно натрийурезом, нельзя было бы ожидать увидеть такое умеренное снижение NT-proBNP при DAPA-HF, а также различий в преимуществах у пациентов с низким и сохраненным ФВ ЛЖ в ретроспективном анализе CANVAS и DECLARE-TIMI. 58. ^15,16 Кроме того, в другом рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном на той же неделе, что и DAPA-HF, не наблюдалось значительного снижения среднего NT-proBNP с поправкой на плацебо в течение 12 недель. ²⁷ В этом исследовании рандомизировано 263 пациента с HFrEF (ФВЛЖ ≤40%, класс II-III по NYHA, рСКФ ≥30 мл / мин и NT-proBNP ≥400 пг / мл (≥600 при фибрилляции предсердий)), получавших дапаглифозин 10 мг 1 раз в сутки. или плацебо и исключили декомпенсированную СН.Исходно средний возраст составлял 61,3 года, 73% составляли мужчины, 40% афроамериканцы, 62% страдали диабетом 2 типа, 40% имели фибрилляцию предсердий, средний ИМТ составлял 30,6. Среднее значение ФВЛЖ составляло 26%, класс II по NYHA присутствовал у 66%, 86% принимали петлевые диуретики; 62% имели ICD и 35% CRT; медиана NT-proBNP составила 1136 пг / мл. Однако у пациентов, получавших дапаглифозин, вероятность снижения NT-proBNP на ≥20% через 12 недель (отношение шансов 1,90, 95% доверительный интервал 1,09–3,31) и более высокая вероятность улучшения показателя KCCQ-CS на ≥5 баллов. (ОШ 2,4, 95% ДИ 1.3-4.2). Это также несовместимо с известным наблюдением о том, что использование более высоких доз петлевых диуретиков при HFrEF связано с худшими исходами для сердечной недостаточности и почек, что, вероятно, связано с ≥1 из следующего: увеличение тяжести заболевания, предполагаемое ухудшение статуса заболевания, резистентность к диуретикам, вторичная активация ренин-ангиотензиновой системы и / или гипокалиемия. ²⁸ Таким образом, вероятно, внесут свой вклад и другие механизмы.

Ингибирование NHE-1

Связанный предполагаемый механизм преимущества состоит в том, что ингибиторы SGLT2 связываются и напрямую ингибируют натрий-водородный обменник-1 кардиомиоцитов (NHE-1). ^29,30 Избыточная активность NHE-1 наблюдается при сахарном диабете и сердечной недостаточности и связана (в сердце) с избытком Na + и Ca2 + в цитозоле кардиомиоцитов (и внутримитохондриальным дефицитом Ca2 +), резистентностью к инсулину, гипертрофической передачей сигналов, непереносимостью ишемии-реперфузии и фиброз и (в почках вместе с NHE-3) клубочковая гиперфильтрация, задержка натрия, мезангиальная пролиферация и устойчивость к натрийуретическим пептидам. Норадреналин, ангиотензин, альдостерон, инсулин и некоторые адипокины стимулируют активность NHE-1 и -3, в то время как ингибиторы SGLT-2 подавляют активность NHE-3 в почках и активность NHE-1 в сердце и сосудистой сети. ²⁹ Таким образом, можно ожидать, что ингибирование NHE-1 будет иметь положительные эффекты при сердечной недостаточности независимо от наличия сахарного диабета, и можно ожидать увеличения положительного эффекта при гиперинсулинемических состояниях (диабет, ожирение) и снижения положительного эффекта при сопутствующем приеме минералокортикоидов. использование антагонистов. Если эта гипотеза будет подтверждена, Пакер утверждает, что переосмысление ингибиторов SGLT2 в качестве ингибиторов NHE-1 может улучшить их усвоение клиницистами с сердечной недостаточностью. ³⁰

Метаболическая модуляция

Метаболическая модуляция с улучшенной энергетикой миокарда является еще одним предложенным механизмом. ^31,32 SGLT2-индуцированная глюкозурия приводит к снижению соотношений инсулин / глюкагон, усилению периферического липолиза и, таким образом, к увеличению печеночного кетогенеза и циркулирующих свободных жирных кислот и кетоновых тел. ^33,34 Миокардиальный метаболизм кетоновых тел β-гидроксибутират расширяет пул ацетил-КоА, конкурируя с окислением глюкозы и жирных кислот, с потенциалом увеличения кислородной эффективности. Это происходит в контексте инсулинорезистентности миокарда, которая предшествует и является ключевым метаболическим признаком неишемической сердечной недостаточности, в том числе у недиабетиков ^35,36 , пониженного фракционного окисления жирных кислот ³⁷ и пониженной способности к окислению жирных кислот в транскриптомный уровень при сердечной недостаточности. ³⁸

К сожалению, это гипотетическое описание повышенной доступности для миокарда кетонового тела «сверхтопливо», вероятно, является чрезмерным упрощением. Окисление кетоновых тел уже увеличено в больном сердце ³⁹ , однако неизвестно, является ли это вторичным также по отношению к снижению клиренса кетоновых тел и желательно ли это. ⁴⁰ Многие метаболиты, включая кетоновые тела, сами выполняют прямые и плейотропные сигнальные роли, которые могут влиять на гипертрофическую передачу сигналов. ⁴¹ Острая инфузия β-гидроксибутирата снизила системное и легочное сосудистое сопротивление, увеличила сердечный выброс (ударный объем и частота сердечных сокращений), оцениваемый эхокардиографически, и потребление кислорода миокардом без изменения внешней эффективности (внешняя работа / потребление кислорода) у пациентов с HFrEF ⁴² , но неясно, были ли эти ответы связаны с сократимостью миокарда и / или вазодилатацией, поскольку инвазивные петли давление-объем не были зарегистрированы, и неизвестно, действуют ли они в течение длительного времени с перемежающейся (состояние натощак) гиперкетонемией.Повышенное окисление ацетил-КоА, полученного из кетоновых тел и свободных жирных кислот, может усугубить способность больного сердца (
) окислять глюкозу, субстрат с самым высоким соотношением фосфат: кислород, что является негативным последствием, не устраняемым гиперкетонемией. ⁴³ Беспристрастный метаболомный подход у 25 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ФВЛЖ 49 ± 13%) до и после 1 месяца приема эмпаглифозина показал усиление деградации разветвленных и кетогенных аминокислот и кетоновых тел и неизменные уровни пируват, лактат, свободные жирные кислоты и длинноцепочечные ацилкарнитины. ⁴⁴ Однако «золотой стандарт» анализа метаболических потоков до и после ингибирования SGLT2 не проводился. ⁴⁵

В общем, мы не должны рассматривать эти гипотезы в конкуренции друг с другом, и мы не должны удивляться тому, что было выявлено несколько механизмов. Другие механизмы, которые здесь не обсуждаются, включают модуляцию передачи сигналов выживания кардиомиоцитов, фенотип и активность фибробластов, массу эпикардиальной жировой ткани (снижена) и передачу сигналов провоспалительного адипокина (снижена).Более правдоподобно, что размер эффекта, столь большой, как было показано в испытаниях ингибитора SGLT2, опосредован множеством биологических механизмов, а не несколькими.

Выводы